嗎啡類毒品代謝物假陽性的檢測研究

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2020年1月21日01:02:30嗎啡類毒品代謝物假陽性的檢測研究已關閉評論
摘要

對于一些含有嗎啡類化學結構相似的藥物,如止痛藥、止咳水等,會對嗎啡毒品檢測產生感染而出現假陽性,需謹慎判斷。

嗎啡類毒品代謝物假陽性的檢測研究

阿片類物質的濫用在全世界范圍內帶來了極其不良的影響,已成為日益嚴重的社會問題。阿片類物質主要包括海洛因、可卡因等毒品和嗎啡;可待因、芬太尼、美沙酮、杜冷丁等阿片類藥物。這些藥物具有鎮痛、鎮靜、止咳和致欣快等作用,反復使用可引起軀體和精神依賴并引起高度耐受。

但該方法特異性低,無法區別阿片類物質檢測陽性是攝取阿片類毒品還是正常服用含阿片類生物堿的藥物所致。因此,選擇合適的檢測指標來監測阿片類物質的濫用、區別濫用與正常攝入,對加強阿片類物質的管理、確證濫用導致的死亡等具有重要意義。代謝產物已被廣泛用于確證阿片類物質濫用,因此本文總結歸納阿片類物質體內代謝過程,對常用代謝產物檢測的優缺點及應用進行綜述,為更好地監測及管控阿片類物質提供依據。

阿片類物質檢測中存在的困難

阿片類物質服用過量導致死亡的情況屢有發生,在進行毒理學研究時,藥物在體內的水解、代謝、基質效應及死亡時間過長均可能對毒理結果的解釋產生影響。此外,罌粟植物各部分均含有阿片類生物堿尤其是嗎啡和可待因,意味著食用含有罌粟籽的食物或含罌粟殼的中藥等都可能導致阿片類物質篩查測試中的假陽性結果。在對阿片類物質進行確認時常常會面臨以下困難:阿片類物質篩查是檢測是否因吸毒過量導致死亡常用的手段,這種篩查通常是以海洛因的代謝產物之一嗎啡作為目標檢測物,以酶聯免疫法進行檢測,然而該方法特異性差且不能準確定量;尿樣的采集是一種非侵入性的采樣形式,但是阿片類物質在尿液中存在的時間和濃度取決于很多因素:藥物代謝、生理狀況、水攝入的情況等。

嗎啡作為阿片類物質代謝的共同中間體,在尿液中的濃度遠大于在血液中的濃度,但尿液中嗎啡的存在不能明確阿片類的來源,因為海洛因、可待因、嗎啡等具有相同的代謝途徑,均能代謝成嗎啡、嗎啡-3-葡萄糖醛酸苷、嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷后經由尿液排出,從而可能導致假陽性的結果。因此,需要尋找特異性好的代謝物檢測指標及靈敏度高的檢測方法來監測阿片類物質的濫用。用于檢測的生物樣本主要包括尿液、血液或血漿、頭發、唾液、汗液和糞便等。

嗎啡類毒品代謝物假陽性的檢測研究

海洛因、可待因及嗎啡在體內的代謝

藥物從血液中消除需要5-7個半衰期,海洛因的半衰期小于等于5分鐘,嗎啡或可待因的半衰期約為3小時,而海洛因的中間產物6-單乙酰嗎啡(6-monoacetylmorphine,6-AM)半衰期約為10-20分鐘。海洛因、可待因及嗎啡在體內的主要代謝途徑見圖1:海洛因在體內通過一系列水解及脫乙?;焖倜附饣虼x為6-AM,進一步代謝為嗎啡,并與葡醛酸結合。海洛因對阿片類受體親和力很弱,主要是作為活性代謝產物6-AM、嗎啡的高脂溶性前體藥物發揮作用??纱蛟隗w內約80%代謝為可待因-6-葡糖苷酸(codeine-6-glucuronide,C6G),0%-15%在藥物代謝酶CYP2D6作用下O-脫甲基化形成嗎啡,10%-15%在藥物代謝酶CYP3A4作用下N-脫甲基化形成去甲基可待因,一小部分進一步O-脫甲基化形成去甲基嗎啡,因而可待因可認為是C6G、嗎啡的前體藥物。嗎啡在肝臟主要經尿苷二磷酸葡醛酸轉移酶約60%轉變為無阿片活性的嗎啡-3-葡糖苷酸,約10%轉變為有活性的嗎啡-6-葡糖苷酸,少量代謝為嗎啡-3,6-二葡糖苷酸、嗎啡-3-硫酸鹽、嗎啡-6-硫酸鹽等。

阿片類物質濫用的代謝物檢測指標

阿片類物質代謝產物的檢測對于區別阿片類物質來源具有重要意義,可用于禁毒單位、體育賽事等的阿片濫用或吸毒篩查,也可用于法醫對吸毒致死的確證。目前海洛因的代謝產物以及土制海洛因中的雜質及其代謝產物廣泛用于確證阿片類物質的濫用。

6-AM

以海洛因原形作為檢測指標無疑是區分攝取海洛因和阿片類藥物最有效的手段,但海洛因在體內酶解迅速,半衰期極短,僅幾分鐘,在樣本中幾乎無法檢測到。6-AM是海洛因相對穩定的代謝產物,不由嗎啡、可待因代謝產生,可用來區分海洛因和嗎啡的攝入。因此,6-AM可作為海洛因特異性檢測指標,尿液、血樣、毛發、唾液等均可作為檢測樣本。海洛因的代謝特點導致其尿液中含有高濃度嗎啡和少量6-AM,尿液中嗎啡的來源多樣,但6-AM來源只能是海洛因濫用者。

6-AM在血液及尿液中的檢出程度依賴于海洛因攝取的劑量、途徑、頻率以及分析方法的靈敏度。6-AM半衰期短,血液中僅在1-2小時內能檢出。海洛因濫用者因過量攝取海洛因死亡后,海洛因仍能在原位繼續轉化為6-AM,尿液中的6-AM在-20攝氏度條件下至少能存在2年。6-AM在血液中用氣相色譜-質譜聯用(GC-MS)和液相色譜-質譜聯用(LC-MS)仍不易檢測,但是由于其在尿液中存在時間遠長于血液,通常在攝取海洛因2-8小時后仍能檢測到,尿液常被選為6-AM的檢測樣本。此外,海洛因濫用者的唾液、毛發也可用于檢測,采用不同處理方式萃取后使用GC-MS、LC-MS等方法分析檢測,并可根據毛發的分段檢測及毛發的生長速度推測出藥物濫用的時間段。

嗎啡

海洛因在體內快速酶解為6-AM后進一步代謝為嗎啡,因此在藥物成癮或藥物過量導致死亡的檢測中通常以嗎啡作為目標物質進行篩查,通過免疫檢測試劑盒進行快速檢測,嗎啡在唾液中的檢測限為20納克每毫升,在血液中的檢測限為10納克每毫升,在尿液中的檢測限為300納克每毫升。劉佳等采用新興的時間分辨免疫分析法可快速便捷地定量檢測血液、唾液和尿液中的嗎啡,便于推廣使用。

嗎啡類毒品代謝物假陽性的檢測研究

生物樣本中阿片類物質濃度超過閾值則認為結果陽性,但是由于毒品海洛因和處方藥可待因都能代謝成嗎啡,均能與嗎啡免疫試劑盒反應,這種陽性結果就無法判斷其來源。此外,一些其他藥物如乙基嗎啡、福爾可定、尼克嗎啡以及復方甘草片、強力枇杷露等中成藥也能代謝產生嗎啡。因此,嗎啡僅作為一種非特異性檢測指標用于阿片類物質濫用的初篩檢查,這種陽性結果需要特異性更好的方法如GS-MS或LC-MS等確證。

可待因和乙??纱颍╝cetylcodeine,AC)

土制海洛因一般都不純,其成品中常常含有可待因和AC,因此這2種成分可以作為非法攝取海洛因的檢測指標,海洛因中的雜質AC在體內可代謝為可待因而使得可待因的量升高。然而可待因是臨床上常用止咳藥物的主要成分(如復方磷酸可待因止咳糖漿、可愈糖漿、愈酚偽麻待因口服溶液等),可待因的存在無法判斷是否為阿片類物質的濫用。AC作為土制海洛因合成過程中的雜質,含量差異取決于合成路線,多篇文獻報道AC可作為生物樣本中海洛因存在的有效指標,但由于其濃度很低、個體差異大,不能完全取代6-AM成為獨立的攝取海洛因的檢測指標。

為了驗證AC能否成為攝取海洛因的特異性指標,Kintz等采用GC-MS同時檢測頭發中6-AM、AC、嗎啡、可待因,結果表明由于AC濃度太低(約為6-AM的15.5%),6-AM檢測陽性的樣本中僅50%能檢出AC。Phillips等對513份唾液樣本采用LC-MS/MS檢測6-AM、AC、海洛因,結果表明AC與6-AM(r=0.95),海洛因與6-AM(r=0.81),海洛因與AC之間顯著相關(r=0.84)。由此可見,AC作為海洛因濫用的一種特異性檢測指標,限于其較低的濃度,只能作為6-AM檢測的輔助手段。

嗎啡與可待因濃度比值(morphine/codeineratio,M/C)

Konstantinova等測定了2438份大樣本海洛因濫用者的血液及尿液樣本,結果表明血液和尿液中M/C大于1均可作為非法攝取海洛因的檢測指標,而且能夠區分海洛因攝取者與其他原因導致嗎啡及可待因陽性的情況。Bu等對比口服可待因制劑的健康受試者和海洛因濫用者尿液中嗎啡、可待因的濃度,結果表明游離嗎啡[M]大于64.2納克沒毫升且[M/C]大于1.16,樣本來源于海洛因濫用者;[M]小于64.2納克每毫升或[M/C]小于1.16,無法判斷來源;[M]小于等于64.2納克每毫升且[M/C]小于等于1.16,樣本來源于可待因制劑服用者,而且該方法在更多的非法攝取海洛因的實際案例中得到良好應用。Stefanidou等以M/C為指標判斷非法攝取海洛因作了歸納,尿液分析未檢出6-AM時,游離嗎啡存在且總嗎啡濃度大于10微克每毫升;能檢測到可待因;無論游離或結合形式,M/C均大于2。M/C較大時,通常認為服用了含可待因的藥物。

因此,實際案例中對于未測到6-AM而僅測出嗎啡和可待因的血液或尿液樣本,結合嗎啡濃度,若M/C比值大于1則考慮非法攝入海洛因所致(嗎啡和鴉片也應考慮);若M/C比值小于1,則需詳細詢問嫌疑人,排查近期是否服用過含可待因的藥物,是否吸食低純度土制海洛因(AC含量高),不可直接排除濫用海洛因的可能。

罌粟殼生物堿代謝物

罌粟殼中含有嗎啡、可待因、罌粟堿、蒂巴因、那可汀等生物堿類物質,服用了含罌粟成分的食物或中藥制劑都可能使尿液中阿片類物質檢測陽性,當總嗎啡濃度大于2000納克每毫升基本可以排除僅攝入罌粟類物質的可能。蒂巴因、罌粟堿、那可汀的存在可以判斷攝入了罌粟類物質,但是不能排除還同時濫用阿片類物質,因為市售土制海洛因一般不純,其成品也常常含有這些雜質。

非法合成海洛因過程中,蒂巴因被乙?;?,其尿液樣本中的葡糖苷酸代謝產物(acetylated-thebaine-4-metaboliteglucuronide,ATM4G)近年來被認為是非法攝入海洛因的潛在檢測指標,因為ATM4G僅來源于非法攝入海洛因,服用罌粟類物質的尿液樣本中不會被檢測到。當尿液樣本中檢測到蒂巴因且C/M小于0.02,可以認為陽性結果是攝入了含罌粟的食物或藥物導致的。

罌粟堿與那可汀在體內絕大部分被代謝,僅小于1%以原型排泄,代謝物在海洛因濫用者尿液中的檢出程度差異很大。研究表明罌粟堿代謝物相比于那可汀代謝物和6-AM更適于擔任海洛因濫用的檢測指標,在海洛因濫用者尿液樣本的陽性檢出率更高。需注意有些藥物中含有罌粟堿與那可汀,以及阿曲庫銨體內代謝、脫氫可形成罌粟堿,均可造成假陽性結果。

在實踐中有多種代謝物檢測指標可用于確證阿片類物質的濫用,如海洛因的代謝產物,土制海洛因中的雜質及其代謝產物,不同代謝產物可推測相應的阿片類物質。

海洛因是檢測阿片類物質濫用的最佳指標,然而其在體內酶解迅速而很難被檢測到。6-AM是其相對穩定的代謝產物,可作為海洛因的特異性檢測指標,但檢測時間窗較短且分析方法要求較高。AC為土制海洛因合成過程中的雜質,也可確證生物樣本中海洛因的存在,然而濃度較低且個體差異大,使之實際應用受限。近年來蒂巴因代謝產物ATM4G被認為是非法攝入海洛因的潛在檢測指標,仍需大樣本驗證。嗎啡作為海洛因的代謝產物,是目前廣泛應用的檢測指標,以嗎啡作為目標檢測物的酶聯免疫法操作簡單、可快速定量,然而含可待因的藥物和罌粟類食物等也可代謝生成嗎啡,導致假陽性結果,不能對阿片類物質進行特異性檢測。鑒于這些優缺點,目前尚未有明確統一的金標準可用于準確判斷阿片類物質的濫用,并且采樣、測樣時間及樣品處理方式等都可能會影響各種指標的檢測結果。

6-AM、AC及ATM4G是非法攝入海洛因的特異性檢測指標,但是受限于檢測時間窗及檢測濃度等。因此,濫用確證時除了檢測常用的代謝產物指標6-AM和嗎啡外,AC、可待因、蒂巴因與罌粟堿及那可汀代謝物也可附加檢測。如果僅能檢測到嗎啡及可待因時,兩者的比值M/C也可用于排查海洛因濫用的可能??傊?,在確證阿片類物質濫用時,需謹慎判斷代謝產物檢測結果的可靠性,并詳細詢問被檢測者近期的服藥史。尋找更合適的阿片類物質濫用的檢測指標,并對現有檢測指標的結果可靠性進行探討,對于準確區別阿片類物質濫用者和正常服藥者具有重要意義。

來源:中國現代應用藥學

凱創檢測網提醒您:如果碰到假陽性的情況,先不要著急,說明實際情況,比如用藥的證明等。也可以通過毛發檢測來證明只是服用了藥物,而不是沾染了毒品。也可以向我們咨詢相關問題。